杜克大学基因编辑技术取得重大突破,为两种遗传性疾病治疗提供机会

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【华e生活大唐编译】杜克大学的一个工程师团队近日成功开发了一项能够扩大CRISPR技术应用范围的新方法。尽管最初的CRISPR系统仅能够针对人类基因组的12.5%,但这一创新方法使得几乎所有基因都能够被编辑,从而为基因组工程提供了更广泛的潜在用途,包括针对和治疗更多种类的疾病。

该研究的合作者涵盖了哈佛大学、麻省理工学院、麻省大学医学院、苏黎世大学和麦克马斯特大学等多个机构。相关研究成果已于10月4日发表在《自然通讯》杂志上。

生物医学工程助理教授Pranam Chatterjee表示:“CRISPR是编辑特定DNA的强大工具,但我们仍然受到可编辑基因范围的限制。”他指出最初的CRISPR工具只能编辑大约12.5%的DNA序列,而对于发生在其余87.5%基因中的突变,原工具束手无策。

CRISPR-Cas系统是一种细菌免疫系统,其允许细菌使用RNA分子和crispr相关(Cas)蛋白来有针对性地破坏入侵病毒的DNA。自系统发现以来,科学家们一直在努力开发新的CRISPR系统,以应用于基因治疗和基因组工程。

为了实现对基因组的编辑,Cas蛋白依赖于RNA分子和相邻的原间隔器基序(PAM)。前者引导酶到达目标DNA片段,而后者是Cas蛋白结合所必需的短DNA序列,一旦向导RNA找到互补的DNA序列,Cas酶就会与相邻的PAM结合,通过像剪刀一样在DNA上切割一个切口,从而实现对基因组的变化。最常见的CRISPR-Cas系统之一是来自化脓性链球菌的Cas9 (SpCas9),它需要一个连续两个鸟嘌呤碱基(GG)的PAM序列。

在先前的研究中,Chatterjee及其团队使用生物信息学工具发现和设计了新的Cas9蛋白,其中包括sc++,这种蛋白只需一个单一鸟嘌呤基PAM就能实现切割,从而扩大了研究人员对DNA序列的编辑能力,达到了近50%。

与此同时,在哈佛大学的合作者,哈佛医学院助理教授本杰明·克莱因斯弗(Benjamin kleinver)的领导下,设计了一种名为SpRY的独特变体。虽然SpRY可以与形成PAM的四种DNA碱基中的任何一种结合,但它对腺嘌呤和鸟嘌呤的亲和力更强。

由于这两个系统各自存在一些缺陷,该团队决定将它们的优点结合,形成一个被命名为SpRyc的新变体。

Chatterjee解释道:“有了这一新工具,我们能够更精确地瞄准几乎100%的基因组。”

尽管SpRYc在切割目标DNA序列方面比同类工具慢,但在编辑DNA的特定部分方面,它比传统酶更为有效。虽然SpRYc的覆盖范围更广,但其编辑的精准度也更高。

在确定了SpRYc的编辑能力后,研究小组对该工具在无法治疗的遗传疾病上的潜在治疗用途进行了研究。首次测试包括Rett综合征,这是一种主要影响年轻女性的进行性神经系统疾病,由一种特定基因的八种突变之一引起。第二个测试对象是亨廷顿氏病,一种罕见的遗传性神经系统疾病,会导致大脑神经元退化。研究小组发现,SpRYc能够改变以前无法获得的突变,为这两种疾病提供了潜在的治疗机会。

Chatterjee表示:“SpRYc有很大的潜力,无论是在如何将其转化为临床应用方面,还是在寻找使其更为有效的方法上。”他补充说:“我们期待着全面探索这一工具的全部功能。”

本文英文版链接:https://wraltechwire.com/2023/12/05/advance-in-gene-editing-broadens-reach-of-crispr-technologies-duke-reports/

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